Halo 3– ja Halo Reach -peleistä tuttu Infection-pelimuoto tulee myös Halo 5: Guardians -peliin. Infection-pelimuodossa pelaaja taistelee zombieita vastaan. Mikäli zombie pääsee puraisemaan pelaajaa, palaa hän pelikentille metsästämään pelaajia, jotka eivät ole vielä infektiota saaneet.
Videota pelimuodosta näet alta.